Caderno Saúde · Evolução e doença
Por que o próprio sistema imune passa a atacar o corpo que deveria proteger? A pergunta acompanha a medicina há mais de um século e continua sem resposta completa. Uma linha de pesquisa que ganhou força nos últimos anos propõe olhar para trás, muito para trás: parte do risco de doenças autoimunes como esclerose múltipla e doença de Crohn estaria gravada em variantes genéticas que, milhares de anos atrás, ajudaram nossos antepassados a sobreviver a epidemias. A ideia é o eixo de um ensaio do jornalista científico David Quammen publicado em 20 de outubro no The New York Times, que abre uma série do autor sobre evolução e doença.[1]
O argumento central é simples de enunciar e difícil de provar. A seleção natural não planeja nada; ela favorece o que funciona em determinado ambiente e momento. Um gene que reforçou a defesa contra infecções num mundo sem saneamento, antibióticos ou vacinas pode, num ambiente muito mais limpo, deixar o sistema imune excessivamente reativo. Os biólogos chamam esse duplo efeito de pleiotropia antagônica.
O que são doenças autoimunes e por que estão em alta
Doenças autoimunes formam um grupo amplo, com mais de uma centena de condições, em que células de defesa passam a reconhecer tecidos do próprio organismo como inimigos. Entram nessa lista esclerose múltipla, artrite reumatoide, diabetes tipo 1, lúpus, doença de Crohn e psoríase. Segundo o texto de Quammen, estima-se que essas doenças atinjam cerca de 15 milhões de pessoas nos Estados Unidos e entre 5% e 10% da população de países industrializados, com prevalência menor em países em desenvolvimento e tendência de alta associada a fatores ambientais como dieta e poluentes.[1]
Há décadas a ciência trabalha com a chamada hipótese da higiene, formulada pelo epidemiologista britânico David Strachan em 1989, segundo a qual a menor exposição a micróbios na infância desregula o amadurecimento do sistema imune.[2] O que os estudos recentes acrescentam é uma camada de tempo profundo: a pergunta deixa de ser apenas "o que mudou no nosso ambiente" e passa a incluir "que tipo de sistema imune herdamos para enfrentar esse ambiente".
A pista da estepe: esclerose múltipla e os pastores Yamnaya
A evidência mais robusta vem de um estudo publicado na Nature em janeiro de 2024, conduzido por equipes de Cambridge, Oxford e Copenhague. Os pesquisadores compararam genomas antigos, do Mesolítico à Idade do Bronze, com dados genéticos atuais e concluíram que o risco genético para esclerose múltipla aumentou entre pastores da estepe pôntica e chegou à Europa com a migração ligada aos Yamnaya, há cerca de 5.000 anos.[3] As variantes associadas à doença passaram por seleção positiva, provavelmente impulsionada por pressões de patógenos combinadas a mudanças na dieta, no modo de vida e na densidade populacional.
A escala do trabalho ajuda a explicar o peso da conclusão. A análise reuniu DNA de mais de 1.600 indivíduos antigos e o comparou com o de mais de 400 mil participantes do UK Biobank, mostrando que europeus do norte, onde a doença é mais comum, são geneticamente mais próximos desses antigos pastores.[4]
A lógica biológica é coerente com a história. A domesticação de bois, ovelhas e cabras aproximou humanos de microrganismos que circulavam entre animais, e as zoonoses se multiplicaram. Quem carregava variantes que tornavam a resposta imune mais vigorosa tinha mais chance de sobreviver e deixar descendentes. No ambiente atual, os próprios autores do estudo de Oxford, citados pelo NYT, observam que hábitos de vida e higiene já não favorecem essa arquitetura genética herdada.[1]
Genes que um dia nos protegeram podem hoje nos colocar em risco. A defesa que salvou um pastor da Idade do Bronze não foi desenhada para um mundo com antibióticos.Síntese editorial a partir do ensaio de David Quammen, The New York Times
A peste negra e o gene ERAP2
O segundo caso discutido é mais recente e mais polêmico. Em 2022, uma equipe internacional liderada por pesquisadores da Universidade McMaster, da Universidade de Chicago e do Instituto Pasteur analisou DNA de restos humanos enterrados em Londres e na Dinamarca antes, durante e depois da peste negra, a pandemia de 1346 a 1353 causada pela bactéria Yersinia pestis. O trabalho, também publicado na Nature, apontou uma variante próxima ao gene ERAP2 cujos portadores de duas cópias teriam tido cerca de 40% mais chance de sobreviver à epidemia, segundo resumo dos Institutos Nacionais de Saúde dos EUA.[5] A mesma variante é hoje um fator de risco conhecido para doença de Crohn.
Esse resultado, porém, não ficou sem contestação, ponto que o próprio NYT registra ao mencionar uma disputa sobre os métodos matemáticos.[1] O detalhe da controvérsia está no quadro de contraponto abaixo.
A metáfora dos generais
Quammen recorre a um velho ditado sobre comandantes militares que passam a paz se preparando para a guerra anterior. O sistema imune de muitos de nós estaria fazendo algo parecido: mantendo táticas que foram decisivas contra epidemias devastadoras e que agora, sem o inimigo de antes, se voltam contra o próprio território.[1] O autor menciona a própria psoríase, herdada de uma linhagem norueguesa, como lembrança pessoal desse descompasso.
E no Brasil? Uma herança distribuída de forma desigual
Para o leitor brasileiro, a história ganha outro desenho. O país tem a população com maior nível de mistura genética recente já descrita. O projeto DNA do Brasil, liderado pela USP e publicado na Science em maio de 2025, sequenciou 2.723 genomas completos e encontrou, em média, 60% de ancestralidade europeia, 27% africana e 13% indígena, com predomínio europeu no Sul e Sudeste e maior herança africana e indígena no Norte e Nordeste.[6] O mesmo estudo identificou variantes potencialmente patogênicas em 815 genes ligados a doenças infecciosas como malária, tuberculose e leishmaniose, um lembrete de que outras pressões epidêmicas também deixaram marcas no genoma nacional.
A esclerose múltipla segue um padrão compatível com essa geografia genética. O Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde registra prevalência média de 8,69 casos por 100 mil habitantes no país.[7] Mas a média esconde contrastes: um estudo em Santa Maria (RS) encontrou 27,2 casos por 100 mil, e dados citados pelo Jornal do Comércio apontam 1,3 no Nordeste.[8][9] No total, estimativas recentes indicam cerca de 40 mil brasileiros vivendo com a doença, atendidos gratuitamente pelo SUS.[10]
A leitura correta desse gradiente exige cautela. Ancestralidade europeia não é o único fator presente no Sul: latitude, exposição solar e níveis de vitamina D também variam de norte a sul e são fatores de risco reconhecidos para a doença. O mapa é compatível com a hipótese evolutiva, mas não a demonstra sozinho.
O lúpus ajuda a ampliar o quadro. A Sociedade Brasileira de Reumatologia estima entre 150 mil e 300 mil pessoas com a doença no país, com incidência maior entre pessoas negras, conforme divulgado pelo Metrópoles.[11] Pesquisas internacionais já haviam associado uma variante do gene FCGR2B, mais comum em populações africanas e asiáticas, à proteção contra malária e a maior suscetibilidade ao lúpus.[12] Se confirmado, o padrão sugere que a pleiotropia antagônica não é uma história exclusivamente europeia: cada população teria herdado defesas moldadas por suas próprias epidemias, com custos distintos no presente.
Contraponto
O que a hipótese ainda não explica
A estatística da peste negra está em disputa. Em 2023, um grupo que inclui os geneticistas Alison Barton, David Reich e Iain Mathieson publicou uma reanálise argumentando que, com testes de aleatorização adequados, o sinal de seleção nos genes imunes desaparece, e que o coeficiente estimado para o ERAP2 seria várias vezes maior que qualquer outro já registrado numa variante humana comum.[13] Os autores originais responderam que o ERAP2 continua sendo o candidato mais forte após correções e que dados funcionais e epidemiológicos independentes sustentam o achado.[14] O debate segue aberto.
Genética não é destino. A maioria das pessoas que carregam variantes de risco nunca desenvolve doença autoimune. No caso da esclerose múltipla, um estudo com mais de 10 milhões de militares americanos publicado na Science em 2022 apontou a infecção pelo vírus Epstein-Barr como fator ambiental de peso, possivelmente necessário para o desenvolvimento da doença.[15]
O aumento recente de casos é rápido demais para ser genético. Mudanças em poucas décadas não podem ser explicadas por alterações no genoma, que levam gerações. Melhor diagnóstico, dieta, microbiota e exposição a poluentes respondem por boa parte da curva. A herança evolutiva explica a predisposição, não a epidemia contemporânea.
O que muda para pacientes e para a saúde pública
A principal consequência prática é conceitual. Entender que o risco autoimune nasce de uma troca evolutiva, e não de um defeito aleatório, orienta a busca por terapias que modulem respostas imunes específicas em vez de suprimir o sistema como um todo. Para o Brasil, há um recado adicional: modelos de risco desenvolvidos com populações europeias tendem a funcionar mal num país com 27% de ancestralidade africana média e forte variação regional. Iniciativas como o Programa Genomas Brasil são, nesse sentido, infraestrutura de saúde pública, não apenas ciência básica.
Perguntas frequentes
O que é pleiotropia antagônica?
É quando uma mesma variante genética tem efeitos opostos em contextos diferentes: benéfica num ambiente ou fase da vida e prejudicial em outro. No caso das doenças autoimunes, variantes que reforçaram a defesa contra infecções antigas podem hoje tornar o sistema imune reativo demais.
A esclerose múltipla tem origem na Idade do Bronze?
Não a doença em si, mas parte do risco genético. Estudo publicado na Nature em 2024 mostrou que variantes associadas à esclerose múltipla aumentaram entre pastores da estepe pôntica e chegaram à Europa há cerca de 5.000 anos.
A peste negra aumentou o risco de doença de Crohn?
Um estudo de 2022 associou uma variante do gene ERAP2, que teria favorecido a sobrevivência à peste, ao risco atual de doença de Crohn. O achado foi contestado por outros geneticistas e o debate estatístico continua.
Por que a esclerose múltipla é mais comum no Sul do Brasil?
A prevalência no Sul é bem maior que no Nordeste. Maior ancestralidade europeia é uma explicação possível, mas latitude, exposição solar e vitamina D também variam entre as regiões e influenciam o risco.
Ter genes de risco significa que vou desenvolver uma doença autoimune?
Não. A maioria dos portadores nunca adoece. Fatores ambientais, como infecções virais, dieta e microbiota, são decisivos para que a predisposição se manifeste.