Minicérebros humanos sobrevivem cinco anos em laboratório e revelam um relógio biológico escondido

Durante décadas, a neurociência esbarrou num limite físico: os organoides cerebrais, aqueles aglomerados de células cultivados em laboratório para imitar o cérebro humano, raramente sobreviviam além de alguns meses. Isso restringia os cientistas a estudar apenas as primeiras semanas de gestação de um órgão que leva quase vinte anos para amadurecer por completo. Um estudo publicado nesta semana na revista Nature muda essa equação.^[1]

A equipe liderada pela neurobióloga do desenvolvimento Paola Arlotta, da Universidade Harvard e do Broad Institute, conseguiu manter organoides cerebrais humanos vivos e em maturação por até sete anos, com uma análise sistemática que cobriu culturas de três meses a cinco anos de idade.^[2] O feito, inédito na literatura científica, transforma uma limitação técnica antiga em uma nova janela de observação sobre o cérebro em formação, incluindo etapas pós-natais que até agora eram praticamente inacessíveis fora do corpo humano.

A técnica que rompeu o limite dos meses

Organoides cerebrais são estruturas tridimensionais cultivadas a partir de células-tronco humanas, que se auto-organizam em pequenas esferas contendo neurônios e células de suporte. A maioria dos laboratórios os coleta ainda jovens, porque o tecido se deteriora e porque o alvo científico costumava ser apenas o desenvolvimento fetal precoce. O grupo de Arlotta, que já havia desenvolvido protocolos para reduzir a variabilidade entre lotes de organoides, otimizou o meio de cultura para prolongar a sobrevivência dos neurônios excitatórios, que são particularmente frágeis.^[3]

Segundo a pesquisadora Irene Faravelli, coautora do estudo e pesquisadora de pós-doutorado em Harvard durante o projeto, não havia garantia de que um modelo simplificado como o organoide replicaria o desenvolvimento natural com tanta fidelidade.^[4] A dúvida se dissolveu quando a equipe percebeu que os organoides de dois meses reproduziam padrões de expressão gênica equivalentes ao primeiro trimestre fetal, os de três a seis meses correspondiam ao segundo trimestre, e após um ano de cultivo o perfil já se assemelhava ao cérebro de um recém-nascido.^[5]

Um relógio celular que ninguém esperava encontrar

Um dos achados mais intrigantes do trabalho é que essas células parecem carregar uma espécie de memória temporal. Em um experimento paralelo, os pesquisadores combinaram, dentro do mesmo organoide, células jovens com células que já haviam passado anos em cultivo. Em vez de se acomodarem ao novo ambiente, as células mais velhas continuaram seu próprio programa de maturação, pulando etapas intermediárias, enquanto as células jovens pareciam ser estimuladas a amadurecer mais rápido pelo contato com as mais antigas.^[6]

Esse comportamento está associado a marcas epigenéticas, alterações químicas no DNA que se acumulam com a idade e funcionam como um relógio biológico interno. O estudo mostrou que esse relógio segue avançando nos organoides praticamente no mesmo ritmo em que avançaria em um cérebro dentro de um corpo, mesmo sem qualquer conexão com o restante do organismo.^[7] Para especialistas independentes ouvidos pela imprensa científica internacional, esse é o dado que confere credibilidade ao modelo como substituto do tecido cerebral real em pesquisas de longo prazo.^[8]

Da bancada de laboratório às doenças que só aparecem décadas depois

A relevância prática do avanço está em doenças cujos primeiros sinais moleculares surgem muito antes dos sintomas. É o caso da doença de Huntington, condição neurodegenerativa hereditária cujos sintomas costumam aparecer apenas na vida adulta, embora a mutação genética esteja presente desde o nascimento. Até agora, não havia como observar em nível celular o que ocorria nas décadas silenciosas entre a mutação e o diagnóstico. Organoides capazes de amadurecer por anos abrem essa possibilidade pela primeira vez.

O mesmo raciocínio se aplica a quadros como certas formas de epilepsia infantil, ligadas à formação correta das conexões entre os hemisférios cerebrais durante o desenvolvimento inicial. Pesquisadores que trabalham com organoides no Brasil e na Europa apontam que reproduzir com precisão o momento exato em que determinado tipo de neurônio deve surgir é decisivo para entender por que, em alguns cérebros, esse processo sai do trilho.

O que isso significa para a pesquisa brasileira

O Brasil tem tradição relevante em organoides cerebrais. Em 2016, um grupo do Instituto D'Or de Pesquisa e Ensino (IDOR), em parceria com a Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) e a Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz), usou minicérebros para demonstrar como o vírus zika compromete o desenvolvimento neural, contribuindo diretamente para explicar a epidemia de microcefalia daquele período.^[9] Mais recentemente, pesquisadores da Universidade de São Paulo (USP), vinculados ao Centro de Estudos do Genoma Humano e Células-Tronco e financiados pela Fapesp, passaram a cultivar organoides a partir de células doadas por centenários brasileiros, buscando genes que protejam o cérebro do envelhecimento.^[10] Grupos da Unicamp também usam organoides para investigar mecanismos moleculares da depressão.^[11] Protocolos de cultivo prolongado como o descrito agora por Harvard tendem a ser incorporados por essas equipes nos próximos anos, ampliando o alcance temporal dessas investigações nacionais.

Dados abertos para acelerar novas descobertas

A equipe de Harvard disponibilizará à comunidade científica o conjunto de dados gerado ao longo do projeto, que inclui mais de 424 mil células analisadas, 110 organoides estudados e registros de envelhecimento do DNA ao longo de cinco anos de cultivo.^[12] A expectativa é que outros laboratórios, no Brasil e no exterior, possam explorar essas informações sem precisar repetir do zero o investimento de anos que a pesquisa exigiu.